*GARDASIL®
vaccin papillomavirus humain [types 6, 11, 16, 18] (recombinant, adsorbé)

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients du vaccin.
  
• Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose de Gardasil ne doivent pas recevoir d'autres doses de Gardasil.
  
• L'administration de Gardasil doit être différée chez les individus souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.
  

Utilisation avec d'autres vaccins :

L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) de Gardasil et d'un vaccin hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre d'anti-HBs ≥ 10 mIU/ml) n'ont pas été modifiés (96,5 % pour la vaccination concomitante et 97,5 % pour le vaccin hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la coadministration, mais la signification clinique de cette observation n'est pas connue.

L'administration concomitante de Gardasil et d'autres vaccins que le vaccin (recombinant) de l'hépatite B n'a pas été étudiée.

Utilisation avec des contraceptifs hormonaux :

Dans les études cliniques, 57,5 % des femmes (âgées de 16 à 26 ans) ayant reçu Gardasil ont pris des contraceptifs hormonaux. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire à Gardasil.

• Très fréquent : fièvre.
  
• Très fréquent, au site d'injection : érythème, douleur, gonflement.
  
• Fréquent, au site d'injection : ecchymose, prurit.
  

• Très rare : bronchospasme.
  

• Rare : urticaire.
  Sept cas (0,06 %) d'urticaire ont été rapportés dans le groupe Gardasil et 17 cas (0,18 %) dans le groupe placebo contenant l'adjuvant.
  

Expérience après mise sur le marché :

Des événements indésirables ont été spontanément rapportés après la mise sur le marché de Gardasil et ne sont pas listés ci-dessus.

Comme ces événements ont été rapportés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir, pour tous ces événements, un lien de cause à effet avec la vaccination.

• Affections hématologiques et du système lymphatique : adénopathie.
  
• Troubles du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
  
• Troubles du système nerveux : syndrome de Guillain-Barré, sensation de vertige, céphalée, syncope.
  
• Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements.
  
• Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os : arthralgie, myalgie.
  
• Troubles généraux et anomalies liés au site d'administration : asthénie, fatigue, malaise.
  

Mécanisme d'action :

Gardasil est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non infectieux préparé à partir de pseudo-particules virales (VLP pour Virus-Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier, ni provoquer de maladie. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.

Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d'environ 70 % des cancers du col de l'utérus ; 80 % des adénocarcinomes in situ (AIS) ; 45-70 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3) ; 25 % des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1) ; environ 70 % des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3). Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d'environ 90 % des verrues génitales et 10 % des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1). Les CIN 3 et AIS ont été reconnus comme étant les précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l'utérus.

Le terme « lésions génitales précancéreuses » dans la rubrique Indications correspond aux néoplasies cervicales intra-épithéliales de haut grade (CIN 2/3), aux néoplasies vulvaires intra-épithéliales de haut grade (VIN 2/3) et aux néoplasies vaginales intra-épithéliales de haut grade (VaIN 2/3).

Études cliniques :

L'efficacité de Gardasil a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phases II et III, incluant au total 20 541 femmes âgées de 16 à 26 ans qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection aux HPV.

Les critères d'évaluation d'efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN) et les CIN de tout grade (protocole 013 ou FUTURE I) dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18, les CIN 2/3 et les AIS dus aux HPV de types 16 ou 18 (protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes dues aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (protocole 007), et les infections persistantes dues au HPV de type 16 (protocole 005).

Les résultats d'efficacité sont présentés pour l'analyse combinée des protocoles d'études. L'efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV de type 16 ou 18, est fondée sur les données issues des protocoles 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité pour tous les autres critères d'évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l'analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin.

Les néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus.

Efficacité prophylactique associée aux types d'HPV ciblés par le vaccin (HPV 6, 11, 16 ou 18) :

Les analyses principales d'efficacité associée aux types d'HPV ciblés par le vaccin (HPV 6, 11, 16 ou 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) [n = 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivant l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets n'ayant jamais été infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7^e mois)]. L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7^e mois. Au total, 73 % des sujets n'avaient jamais été infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par aucun des 4 types d'HPV au moment de l'inclusion.

Efficacité chez les sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV contenu(s) dans le vaccin :

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole, analysés à 2 et 3 ans après inclusion, sont présentés dans le tableau 1.

Dans une analyse complémentaire, l'efficacité de Gardasil a été évaluée en prévention des CIN 3 et des AIS, associés aux HPV de type 16 ou 18.

Tableau 1 : Analyse de l'efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population PPE

	Gardasil	Placebo	% Efficacité à 2 ans (IC 95%)	Gardasil	Placebo	% Efficacité à 3 ans (IC 95 %)
	Nb cas/Nb sujets(1)			Nb cas/Nb sujets(1)
CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16/18	0/8487	53/8460	100,0 (92,9 - 100,0)	1(2)/8492	85/8462	98,8 (93,3 - 100,0)
CIN 3 associés aux HPV de types 16/18	0/8487	29/8460	100 (86,5 - 100,0)	1(2)/8492	51/8462	98,1 (88,7 - 100,0)
AIS associés aux HPV de types 16/18	0/8487	6/8460	100 (14,8 - 100,0)	0/8492	7/8462	100 (30,5 - 100,0)

⁽¹⁾  Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après le 7^e mois.

⁽²⁾  Sur la base de résultats de virologie, ce cas de CIN 3 chez une patiente infectée de façon chronique par HPV 52 semble être dû à HPV 52. HPV 16 n'a été retrouvé que dans 1 prélèvement sur 11 (au mois 32,5) et n'a pas été détecté dans la pièce de conisation à l'anse diathermique.

NB : les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

L'efficacité de Gardasil en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,5 % (IC à 95 % : 89,2-98,6) dans les protocoles combinés à 3 ans.

L'efficacité de Gardasil en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0 % (IC à 95 % : 91,0-98,5) dans les protocoles combinés à 3 ans.

L'efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100 % (IC à 95 % : 60,2-100) et de 100 % (IC à 95 % : 41,4-100) dans les protocoles combinés à 3 ans.

L'efficacité de Gardasil en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 98,8 % (IC à 95 % : 95,4-99,9) dans les protocoles combinés à 3 ans.

Dans le protocole 012, l'efficacité de Gardasil en prévention des infections persistantes, sur la base d'une définition à 6 mois (échantillons positifs sur au moins deux visites consécutives à 6 mois d'intervalle [± 1 mois] ou plus), dues au HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 98,7 % (IC à 95 % : 95,1-99,8) et de 100,0 % (IC à 95 % : 93,2-100,0), après un suivi jusqu'à 4 ans (moyenne de 3,6 ans). Concernant les infections persistantes, sur la base d'une définition 12 mois, l'efficacité contre les HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 100,0 % (IC à 95 % : 93,9-100,0) et de 100,0 % (IC à 95 % : 79,9-100,0).

Efficacité chez les sujets avec une infection ou une maladie due aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 à l'inclusion :

Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV ciblés par le vaccin pour lesquels les sujets étaient PCR positif et/ou séropositifs à l'inclusion. Cependant, les sujets qui étaient déjà infectés avant la vaccination par un ou plusieurs types d'HPV du vaccin ont été protégés des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.

Efficacité chez les sujets avec ou sans infection ou maladie antérieure dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 :

La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait des femmes, quel que soit leur statut HPV au jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin et dont on comptait les cas à partir du mois suivant la première dose. Cette population, à l'inclusion, est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies dues aux HPV.

Les résultats sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l'utérus dans la population ITT modifiée quel que soit leur statut HPV initial

	Gardasil	Placebo	% Efficacité(2) à 2 ans (IC 95%)	Gardasil	Placebo	% Efficacité(2) à 3 ans (IC 95 %)
	Nb cas/Nb sujets(1)			Nb cas/Nb sujets(1)
CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16 ou 18	122/9831	201/9896	39,0 (23,3 - 51,7)	142/9834	255/9897	44,3 (31,4 - 55,0)
CIN 3 associés aux HPV de types 16/18	83/9831	127/9896	34,3 (12,7 - 50,8)	99/9834	162/9897	38,9 (21,0 - 52,9)
AIS associés aux HPV de types 16/18	5/9831	11/9896	54,3 (< 0 - 87,6)	6/9834	13/9897	53,9 (< 0 - 85,6)

⁽¹⁾  Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après 30 jours après le jour 1.

⁽²⁾  Le pourcentage d'efficacité est calculé à partir des protocoles combinés. L'efficacité sur les CIN 2/3 ou les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données fournies par les protocoles 005 (critères d'évaluation pour les paramètres associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015.

NB : les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

L'efficacité de Gardasil en prévention des VIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 67,9 % (IC à 95 % : 26,7- 87,5), en prévention des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 83,3 % (IC à 95 % : 25,0-98,2) et en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 77,2 % (IC à 95 % : 69,8-83,0) dans les protocoles combinés à 3 ans.

Au total, dans les études combinées, 12 % des femmes avaient un frottis cervical anormal, suggérant un CIN au Jour 1. L'efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n'étaient pas infectées par un ou les type(s) d'HPV correspondant à ceux du vaccin. Aucune efficacité n'a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d'HPV correspondant à ceux du vaccin.

Protection vis-à-vis du poids global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV chez les femmes de 16 à 26 ans :

L'impact de Gardasil sur le risque global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV (c'est-à-dire les maladies dues à tout type d'HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques de phase III (protocoles 013 et 015) incluant 17 599 sujets. Parmi les femmes n'ayant jamais été infectées par 14 type(s) d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au jour 1, l'administration de Gardasil a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin de 46,1 % (IC à 95 % : 23,6-62,3) et des verrues génitales de 81,9 % (IC à 95 % : 72,4-88,6) après 3 ans de suivi.

Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale des CIN 2/3 ou des AIS (dus à tout type d'HPV) et des verrues génitales a été plus faible, avec une réduction respectivement de 13,5 % (IC à 95 % : 0,1-25,1) et de 59,6 % (IC à 95 % : 50,1-67,4) étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les conisations :

L'impact de Gardasil sur les taux de conisation quel que soit les types d'HPV en cause a été évaluée dans les protocoles 007, 013 et 015, incluant 18 150 sujets. Dans la population qui n'était infectée par aucun type d'HPV, Gardasil a réduit la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l'anse diathermique ou au bistouri) de 40,1 % (IC à 95 % : 20,7-55,0) après 3 ans de suivi. Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 20 % (IC à 95 % : 9,4-29,3).

Efficacité due à une protection croisée :

L'efficacité de Gardasil, en prévention des CIN (de tout grade) et des CIN 2/3 ou AIS dus à 10 types d'HPV non ciblés par le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) et structurellement apparentés aux HPV de type 16 ou 18, a été évaluée à partir des données combinées d'efficacité de Phase III (N = 17 599) après un suivi moyen de 3 ans et de 3,6 ans (fin d'étude). L'efficacité a été mesurée sur des critères composites prédéfinis incluant des lésions associées à différents types d'HPV non ciblés par le vaccin. Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.

L'analyse principale a été réalisée chez des femmes négatives vis-à-vis du type analysé, mais qui pouvaient être positives pour d'autres types d'HPV (96 % de la population totale). L'analyse principale après 3 ans n'a atteint la significativité statistique pour aucun des critères d'évaluation prédéfinis. Les résultats de fin d'étude pour l'incidence combinée des CIN 2/3 et des AIS dans cette population après un suivi jusqu'à 4 ans (moyenne de 3,6 ans) sont présentés dans le tableau 3. Pour les critères composites, une efficacité statistiquement significative sur la prévention de la maladie a été démontrée contre les types d'HPV apparentés au HPV de type 16 (principalement HPV de type 31) alors qu'aucune efficacité statistiquement significative n'a été observée pour les types d'HPV apparentés au HPV de type 18 (incluant le HPV de type 45). Pour chacun des 10 types d'HPV, la significativité statistique individuelle n'a été atteinte que pour le HPV de type 31.

Tableau 3 : résultats pour les CIN 2/3 ou les AIS chez des sujets naïfs au type d'HPV spécifique⁽¹⁾ (résultats à fin d'étude)

Naïves à ≥ 1 type d'HPV
Critères composites d'évaluation	Gardasil Nbre de cas	Placebo Nbre de cas	Efficacité (%)	IC à 95%
(HPV 31/45)(2)	34	60	43,2 %	12,1-63,9
(HPV 31/33/45/52/58)(3)	111	150	25,8 %	4,6-42,5
10 types d'HPV non ciblés par le vaccin(4)	162	211	23,0 %	5,1-37,7
Types apparentés au HPV de type 16 (espèce A9)	111	157	29,1 %	9,1-44,9
- HPV 31	23	52	55,6 %	26,2-74,1(1)
- HPV 33	29	36	19,1 %	< 0-52,1(1)
- HPV 35	13	15	13,0 %	< 0 - 61,9(1)
- HPV 52	44	52	14,7 %	< 0- 44.2(1)
- HPV 58	24	35	31,5 %	< 0-61,0(1)
Types apparentés au HPV de type 18 (espèce A7)	34	46	25,9 %	< 0-53,9
- HPV 39	15	24	37,5 %	< 0-69,5(1)
- HPV 45	11	11	0,0 %	< 0-60,7(1)
- HPV 59	9	15	39,9 %	< 0-76,8(1)
Espèce A5 (HPV 51)	34	41	16,3 %	< 0-48,5(1)
Espèce A6 (HPV 56)	34	30	-13,7 %	< 0-32,5(1)

⁽¹⁾  Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.

⁽²⁾  L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus au HPV de type 31.

⁽³⁾  L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus aux HPV de type 31, 33, 52 et 58.

⁽⁴⁾  Inclut les types d'HPV non ciblés par le vaccin et génotypés : 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59.

Immunogénicité :

Mesures de la réponse immunitaire :

Le taux minimum d'anticorps protecteur n'a pas été défini pour les vaccins HPV.

L'immunogénicité de Gardasil a été évaluée chez 8915 femmes âgées de 18 à 26 ans (Gardasil n = 4666 ; placebo n = 4249), et 3400 filles (Gardasil n = 1471 ; placebo n = 583) et garçons (Gardasil n = 1071 ; placebo n = 275) âgés de 9 à 17 ans.

Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (pour competitive Luminex-based Immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type, ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre les épitopes neutralisants de chaque type d'HPV.

Réponses immunitaires à Gardasil :

Dans les études cliniques, respectivement 99,9 %, 99,8 %, 99,8 %, et 99,6 % des sujets ayant reçu Gardasil ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose dans tous les groupes d'âge étudiés. Gardasil a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV élevée dans tous les groupes d'âge étudiés.

Les titres d'anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV (sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d'anticorps anti-HPV observés chez les vaccinés sont restés élevés lors du suivi à long terme des études de phase III.

Extrapolation des données de l'efficacité de Gardasil des jeunes femmes aux jeunes adolescents :

Une étude clinique (protocole 016) a comparé l'immunogénicité de Gardasil chez des garçons et des filles de 10 à 15 ans à celle des jeunes femmes âgées de 16 à 23 ans. Un mois après la troisième dose, 99,1 à 100 % des vaccinés sont devenus séropositifs à tous les sérotypes du vaccin.

Le tableau 4 compare les MGT d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 un mois après la troisième dose chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans à ceux des jeunes femmes âgées de 16 à 26 ans.

Tableau 4 : Comparaison des titres d'anticorps mesurés par cLIA chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (population per protocol)

	Garçons âgés de 9 à 15 ans (Protocoles 016 et 018)		Filles âgées de 9 à 15 ans (Protocoles 016 et 018)		Femmes âgées de 16 à 26 ans (Protocoles 013 et 015)
	N	MGT (IC 95 %)	N	MGT (IC 95 %)	N	MGT (IC 95 %)
HPV 6	883	1038 (975, 1106)	915	929 (874, 987)	2631	543 (526, 560)
HPV 11	884	1387 (1299, 1481)	915	1303 (1223, 1388)	2655	762 (735,789)
HPV 16	881	6053 (5599, 6543)	913	4909 (4548, 5300)	2570	2294 (2185, 2408)
HPV 18	886	1356 (1253, 1469)	920	1040 (965, 1120)	2796	462 (444, 480)

MGT = Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU = milli-Merck units).

Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7^e mois chez les garçons et les filles âgés de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité a été établie au cours des études de phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge : les titres d'anticorps anti-HPV au 7^e mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de moins de 12 ans que les titres chez les sujets plus âgés.

L'efficacité de Gardasil chez les filles âgées de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d'immunogénicité.

L'immunogénicité et la tolérance de Gardasil ont été démontrées chez les garçons âgés de 9 à 15 ans. L'efficacité protectrice n'a pas été évaluée chez les sujets de sexe masculin.

Persistance :

Dans le protocole 007, un pic de MGT d'anticorps anti-HPV pour les types 6, 11, 16 et 18 a été observé au 7^e mois. Les MGT ont diminué jusqu'au 24^e mois puis se sont stabilisées jusqu'au 60^e mois au moins. La durée exacte de l'immunité après les 3 doses du schéma vaccinal n'a pas été établie.

Existence d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire) :

L'existence d'une réponse anamnestique a été montrée chez les individus vaccinés qui, avant la vaccination, étaient séropositifs vis-à-vis du (des) type(s) d'HPV concerné(s). De plus, un sous-groupe de vaccinés a reçu une dose de Gardasil 5 ans après le début de la vaccination et a développé une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.

• Gardasil se présente sous la forme d'une seringue préremplie prête à l'emploi pour une utilisation en injection intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras.
  
• Si 2 aiguilles de longueurs différentes sont fournies dans la boîte, choisir l'aiguille appropriée afin d'assurer une administration IM en accord avec la taille et le poids du patient.
  
• Les médicaments injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et d'une décoloration avant administration. Le vaccin ne doit pas être utilisé si des particules étrangères sont présentes ou s'il apparaît décoloré. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.
  

Utilisation des seringues préremplies avec dispositif de protection de l'aiguille :

Le dispositif de protection de l'aiguille se compose d'un cylindre en plastique qui, avant injection, recouvre le corps de la seringue. Le dispositif de protection de l'aiguille recouvre l'aiguille après injection afin de prévenir une blessure par piqûre d'aiguille. Lorsque toute la dose est injectée et que le piston est complètement enfoncé, le piston va enclencher les clips d'activation. Par relâchement du piston, le cylindre de plastique va rapidement recouvrir l'aiguille.

Si aucune aiguille n'est fournie dans la boîte, utiliser une aiguille d'une longueur maximale de 25 mm afin de permettre au dispositif de protection de l'aiguille de recouvrir l'aiguille entièrement.

Attention : Avant injection complète du vaccin, éviter le contact avec les clips d'activation (indiqués par les astérisques* dans la première illustration) sur le dispositif pour éviter tout recouvrement prématuré de l'aiguille par le dispositif de protection de l'aiguille.

Note : S'assurer que les bulles d'air sont éliminées de la seringue avant l'injection. Les étiquettes ne peuvent être retirées qu'après l'administration du vaccin lorsque le dispositif de protection recouvre l'aiguille.

Bien agiter avant utilisation. Enlever l'embout protecteur de la seringue et le capuchon de l'aiguille. Visser l'aiguille sur le corps de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre tout en appuyant sur les 2 billes de plastique afin de verrouiller solidement l'aiguille sur la seringue.

Enlever le protège-aiguille. Injecter la dose entière en poussant doucement le piston jusqu'à ce qu'il ne puisse plus être enfoncé davantage. Note : Ne pas relâcher la pression sur le piston.

Tout en maintenant une pression sur le piston, retirer la seringue du patient.

Relâcher doucement le piston. Le dispositif de protection de l'aiguille recouvrira alors rapidement l'aiguille.

Afin de retirer les étiquettes détachables, tourner le piston jusqu'à ce que la languette colorée devienne visible. Tirer sur la languette colorée tout en continuant à tourner le piston, si nécessaire.

Utilisation des seringues préremplies sans dispositif de protection de l'aiguille :

Bien agiter avant utilisation. Fixer l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre, jusqu'à ce que l'aiguille soit solidement fixée à la seringue. Administrer la dose entière selon le protocole standard.